Nell’iter diagnostico e terapeutico di un paziente, uno dei momenti più importanti è la consegna del referto istologico. Quest’ultimo è un documento di primaria importanza, all’interno del quale sono elencate le principali caratteristiche della lesione che è stata asportata, e le relative informazioni prognostiche. Tuttavia, quello che dovrebbe essere un atto medico fondamentale, si traduce, a volte, in una banale consegna postale. Non è, infatti infrequente incontrare pazienti che non solo non sono a conoscenza della propria diagnosi, ma che addirittura hanno “smarrito” il documento più importante della loro storia clinica e cioè il referto istologico.
I tumori della mammella vengono suddivisi in:
- Epiteliali: derivanti cioè dalle cellule dell’epitelio ghiandolare (quello strato di cellule che, come abbiamo visto, riveste la parte interna dei dotti e dei lobuli.
- Fibroepiteliali: composti da una componente epiteliale e da componenti mesenchimali o stromali (che sono le “strutture di sotegno” dei componenti ghiandolari)
- Mesenchimali: forme tumorali o pseudotumorali, parte dei quali si osservano anche nei cosiddetti tessuti molli (come cute e sottocute) e non sono pertanto esclusivi della mammella.
- Miscellanea: tumori rari, non raggruppabili nelle classi precedenti.
Di queste quattro classi la più importante, per frequenza e gravità, è la prima quella cioè delle lesioni epiteliali.
I tumori epitelliali della mammella sono suddivisi in:
- Carcinomi non invasivi
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carcinoma duttale in situ
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carcinoma lobulare in situ
- Carcinomi invasivi
- carcinoma duttale infiltrante (a-non altrimenti specificato: NAS, e b-varianti speciali)
- carcinoma lobulare infiltrante
- carcinoma misto
- Carcinomi con presentazione clinica inusuale
- Malattia di Paget
Carcinomi non invasivi
Delle due varianti “in situ” ho già avuto modo di dare qualche dettaglio nel capitolo riguardante lo sviluppo della neoplasia mammaria. Ciò che è fondamentale ricordare è che, non avendo le cellule neoplastiche oltrepassato la membrana basale, è impossibile (per i tumori “in situ” puri) la disseminazione metastatica.
Passiamo quindi a parlare della forme infiltranti o invasive.
Carcinomi invasivi
Il carcinoma duttale infiltrante: non altrimenti specificato (NAS)
Nel trattato di “Senologia Oncologica” del Prof. U. Veronesi (Ed. Masson 1999), l’incipit del capitolo dedicato a questa neoplasia è il seguente:
“L’OMS identifica il tipo prevalente di carcinoma infiltrante della mammela con una definizione per esclusione:-Il carcinoma duttale infiltrante è il carcinoma più frequente della mamella, non compreso in nessuna altra categoria dei carcinomi infiltranti della mammella (WHO) 1981.
Nel “Trattato di Senologia” a cura di S. Modena (Ed. Piccin 2006), l’incipit del capitolo dedicato alla stessa patologia recita:” E’ la varietà in assoluto più frequente (fino al 75-80% dei tutti i carcinomi della mammella), definita in negativo dall’assenza di caratteri morfologici peculiari, che ne possano consentire l’inclusione negli altri istotipi speciali. Come si vede dalla definizione della WHO del 1981, ad oggi le cose non sono molto cambiate, si potrebbe dire del carcinoma duttale infiltrante NAS, che di lui sappiamo cosa non è, e non cosa è. In realtà le cose non stanno così, ritengo più corretta la seconda definizione che sottolinea come non vi siano quei caratteri morfologici specifici che ci consentano di descriverlo meglio da un punto di vista microscopico. Macroscopicamente questo tumore si presenta in genere come un nodulo solido, o un addensamento parenchimale, con misure che variano da pochi millimetri, fino a diversi centimetri, ed a margini irregolari. All’interno del nodo non è raro trovare delle calcificazioni, di regola visibili all’esame mammografico. Spesso “non viaggia solo”, nella compagine del pezzo operatorio, non è infrequente trovare focolai della sua variante “in situ”. E’ di regola una lesione molto aggressiva, anche quando non vi sono metastasi linfonodali (soprattutto per le forme poco differenziate), sia in termini di intervallo libero da malattia che di sopravvivenza complessiva. L’età media di insorgenza e circa 50-55 anni.
Il carcinoma duttale infiltrante: varianti speciali
Le varianti speciali rappresentano il 20-25% dei carcinomi duttali infiltranti, e sono le seguenti:
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Carcinoma tubulare
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Carcinome cribriforme invasivo
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Carcinoma midollare
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Carcinoma mucinoso
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Carcinoma papillare invasivo
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Carcinoma micropapillare invasivo
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Carcinoma metaplastico
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Carcinoma squamoso
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Carcinoma apocrino
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Carcinoma con differenziazione neuroendocrina
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Carcinoma secretorio
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Carcinoma cistico ipersecretorio
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Carcinoma ricco di glicogeno
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Carcinoma a cellule “ad anello con castone”
Come potete vedere non sono pochi, ma a differenza della variante NAS, hanno delle caratteristiche particolari non solo da un punto di vista istologico, ma anche clinico.
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Carcinoma tubulare: Si tratta di un carcinoma duttale infiltrante assai ben differenziato. Macroscopicamente si presenta come un nodo di consistenza dura ed a margini stellati, solitamente di piccole dimensioni. Sia da un punto di vista istologico che clinico e radiologico, la diagnosi differenziale si pone nei confronti di alcune lesioni benigne (quali l’adenosi slcerosante etc.). L’incidenza è molto bassa, rappresentando circa il 2% di tutti i carcinomi mammari. L’età media di insorgenza è circa 40 anni. La prognosi è ottima, considerato che le metastasi ascellari compaiono mediamente nel 10% dei casi, e la sopravvivenza a medio-lungo termine è del 90%.
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Carcinoma cribriforme invasivo: Anche questo si presenta come un carcinoma ben differenziato, senza caratteri macroscopici specifici. Spesso alla periferia della lesione sono presenti foci di di carcinoma duttale “in situ”. La diagnosi differenziale va posta con il carcinoma adenoido-cistico. L’incidenza anche in questo caso è molto bassa, intorno all’ 1-3% dei carcinomi invasivi, il range di età di insorgenza è molto ampio: sono descritti in letteratura casi di donne di 90 anni. La prognosi è buona, sono documentate metastasi ascellari nel 14 % dei casi, nella casistica più importante non è stata documentata nessuna morte in un follow-up che va da 10 a 21 anni.
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Carcinoma midollare: E’ questa una variante poco differenziata, con incidenza inferiore al 5%. E’ importante notare che questa è la variante del carcinoma duttale infiltrante che più frequentemente si ritrova nei “tumori ereditati” ed è correlato alla mutazione del gene BRCA1 del cromosoma 17. L’età media di insorgenza è attorno ai 45-50 anni, malgrado ciò questo tipo di tumore rappresenta il 10% dei tumori insortti a meno di 35 anni. Importante la diagnosi differenziale con lesioni benigne quali il fibroadenoma, dato che spesso la lesione si presenta a margini ben definiti e tondeggianti. La prognosi è favorevole, soprattutto se la lesione viene asportata prima che raggiunga i 3 cm, e se i linfonodi del cavo sono liberi da metastasi. La sopravvivenza libera da malattia è del 90%, i follow-up arrivano a 20 anni. Nel caso di tumori con dimensioni superiori a 3 cm e con metastasi linfonodali, la prognosi cambia considerevolmente ed è sovrapponibile a quella del carcinoma duttale infiltrante NAS.
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Carcinoma mucinoso: Macroscopicamente si presenta, anche questo come una lesione nodulare a margini ben delimitati. Si accompagna spesso (in circa il 70% dei casi) ad una componente neoplastica in situ. E’ molto raro, arrivando a rappresentare il 2% dei carcinomi della mammella. L’età media di insorgenza è superiore a quella del duttale infiltrante NAS, e la prognosi è migliore con sopravvivenze che arrivano al 60%-80% (secondo le casisitiche).
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Carcinoma papillare invasivo: E’ una variante rara con percentuali di incidenza che variano dall’1% al 2%. Macroscopicamente ha un aspetto di tipo cistico. L’età media di insorgenza varia dai 55 ai 70 anni. La prognosi è in genere favorevole, le metastasi ai linfonodi ascellari sono rare, e la sopravvivenza a medio lungo termine varia dal 70% all’80%.
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Carcinoma micropapillare invasivo: E’ questa una variante introdotta di recente, circa 15 anni fa. L’età media di insorgenza è tra 50 e 60 anni. Dal punto di vista prognostico è una lesione assai aggressiva, con frequente metastatizzazione ascellare e frequenti recidive anche dopo mastectomia.
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Carcinoma metaplastico: Con questa denominazione si indica non una lesione bensì un gruppo di tumori, caratterizzati dall’avere una origine sia epiteliale che mesenchimale. La descrizione istologica di queste lesioni è assai complessa e comunque fuor di luogo in questa sede. Da un punto di vista prognostico, questi tumori presentano una incidenza inferiore al 5%, le metastasi ascellari variano a seconda della tipologia da 0% a 54% dei casi, mentre le sopravvivenze, (sempre a seconda del tipo di tumore metaplastico) oscillano tra il 50% e l’86%.
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Carcinoma squamoso: Il carcinoma squamoso appartiene alla famiglia dei carcinomi metaplastici, tuttavia viene considerato a parte per il fatto che non è una lesione caratteristica della mammella, ma può colpire anche altri organi (polmone, esofago, etc). Per questo motivo, quando si pone diagnosi di carcinoma squamoso della mammella, bisogna sempre escludere che non vi sia una localizzazione primitiva altrove e che la mammella non sia altro che una localizzazione metastatica del tumore. Macroscopicamente qusta lesione può arrivare a dimensioni ragguardevoli (anche 10 cm). In letteratura è stato descritto un caso di carcinoma squamoso insorto dopo trattamento di di chirurgia plastica con silicone.
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Carcinoma apocrino: E’ una variante molto rara, con un tasso di incidenza variabile tra l’1% ed il 4%. Non presenta peculiarità clinico radiologiche particolari. La prognosi è sovrapponibile a quella per il carcinoma duttale NAS.
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Carcinoma con differenziazione neuroendocrina: Questa variante appartiene alla schiera dei cosiddetti tumori carcinoidi. Anche in questo caso la descrizione istologica del carcinoide è fuori luogo in questa sede, ciò che invece è interessante conoscere è che il comportamento biologico di queste lesioni non viene descritto in modo univoco da tutti gli autori. Alcuni autori riferiscono una prognosi sovrapponibile a quella del carcinoma duttale NAS, altri per contro riferiscono un comportamento meno aggressivo di questi tumori. Data la rarità di questo tipo di lesione, le casistiche non sono ancora così numerose da poter fornire dati più approfonditi in merito.
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Carcinoma secretorio: Questo dipo di tumore è stato un tempo definito anche “tumore giovanile”, perchè riscontrato in giovani donne quando non adolescenti o bambine. Successivamente è stato riscontrato anche in donne adulte o anziane, e pertanto questa dizione è stata abbandonata. La prognosi è generalmente favorevole, con metastasi ascellari che compaiono nel 27%-50% dei casi (secondo le casistiche) interessanti però pochi linfonodi normalmente non più di 2 o 3.
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Carcinoma cistico ipersecretorio: E’ una variante estremamente rara. Quando compare può raggiungere grosse dimensioni (fino a 10 cm).
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Carcinoma a cellule ricche di glicogeno: Anche questa è una variante rara (incidenza dall’1% al 3%), tuttavia è una lesione assai aggressiva, avendo un comportamento simile se non peggiore di quello del carcinoma duttale NAS.
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Carcinoma a cellule ad anello con castone: Questo nome deriva dal fatto che le cellule di carcinoma assumo l’aspetto di un anello sormontato da un castone (in inglese vengono definite appunto “signet ring”). L’incidenza è di circa il 4%, e la prognosi non è delle più favorevoli, in quanto il comportamento biologico è assai aggressivo.
Carcinoma lobulare infiltrante
Questa neoplasia nasce dalle cellule epiteliali dei lobuli della ghiandola mammaria. Macroscopicamente si presenta come una neoformazione simile alla variante duttale, anche se non è infrequente una presentazione più sfumata, di lieve indurimento o addensamento del parenchima ghiandolare. Il range di età interessate è ampio variando dai 26 anni fino ai 56 anni di età circa. Il tasso di incidenza è inferiore rispetto al duttale classico NAS, variando dal 5% al 15% di tutti i carcinomi mammari. Nella maggior parte dei casi non sono presenti microcalcificazioni all’interno della lesione. Alla mammografia si presenta come una lesione “spiculata”, con margini non ben definiti. Il carcinoma lobulare spesso è multifocale e/o multicentrico, e presenta soprattutto un’alta frequenza di bilateralità. Infatti le lesioni controlaterali possono essere sincrone (cioè compaiono contemporaneamente alla prima lesione) o metacrone (cioè compaiono in un tempo successivo alla prima lesione). Anche se a tutta prima il carcinoma lobulare sembra essere più aggressivo rispetto al duttale, si è tuttavia riscontrato che le sopravvivenze tra i due istotipi sono sostanzialmente sovrapponibili.
Carcinomi con presentazione clinica inusuale
Appartengono a questa categoria:
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Il carcinoma in gravidanza: evenienza rara, rappresenta l’1%-3% dei carcinomi della mammella, con età media di insorgenza intorno ai 35 anni. Clinicamente si presenta come una massa palpabile, che viene spesso “nascosta” dalla fisiologica ipertofia della ghiandola. Normalmente ci si trova difronte a neoplasie aggressive, che danno metastasi linfonodali nel 74% dei casi per età inferiori a 40 anni. La sopravvivenza a 10 anni è dell’ 85% per le pazienti N0 (cioè senza metastasi linfonodali), questa scende drasticamente al 37% per le pazienti N+ (cioè con metastasi linfonodali).
- Il carcinoma in fibroadenoma o in tumore filloide: anche questa è una evenienza fortunatamente rara (0,5%-2%). Sono carcinomi che insorgono nel contesto di una lesione benigna come il fibroadenoma. La diagnosi è di norma citologica su agobiopsia.
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Il carcinoma occulto con metastasi linfonodali: è questo il caso in cui le metastasi danno segno di sè prima del tumore primitivo. L’incidenza è inferiore all’1% di tutti i carcinomi mammari.
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Carcinoma infiammatorio: questa lesione è nota anche come mastite carcinomatosa. La caratteristica clinica più evidente è l’aspetto a “buccia d’arancia” che assume la cute della mammella, associato ad arrossamento cutaneo, edema, consistenza dura della ghiandola e mastodinia (dolore). Il carcinoma infiammatorio è una neoplasia assai aggressiva, con sopravvivenza a 5 anni inferiore al 5%.
Malattia di Paget
La malattia di Paget è una lesione “eczematosa” pruruginosa (talora dolente), carraterizzata dalla presenza di cellule neoplastiche a livello dell’epidermide del complesso areola-capezzolo, provenienti da una neoplasia sottostante. Le cellule neoplastiche “corrono” lungo i dotti galattofori in sede retroareolare, lasciando come segno caratteristico microcalcificazioni “a stampo”, visibili alla mammografia. Nel 45%-60% dei casi la malattia di Paget si associa con lesioni neoplastiche palpabili, e la prognosi è legata proprio al tipo ed allo stadio della lesione associata.